嘉靖四十一年（1562年），高拱升礼部左侍郎兼学士。次年改吏部左侍郎仍兼学士，掌詹事府事。他数次主或副主会试，所撰科举示范文章颇见称道。但一次在进题中“以字嫌忤上意”，几乎有所行遣。徐阶出面辩解，才使事懈。四十四年，景王在藩薨，裕王地位确立。高拱升礼部尚书，召入直庐，并以青词见宠，得赐飞鱼服。四十五年（1566）三月，由徐阶荐举，以礼部尚书兼文渊阁大学士。
高拱相貌瑰奇，为人豪爽有才略，又颇自许。甫入阁，即欲展抱负示才。当时世宗久居西苑，大臣率以召入直庐为荣，阁事有所不周。世宗因谕曰：“阁中政本可轮一人往”。
首辅徐阶及“青词宰相”袁炜以不能离开世宗须臾为由，不去阁中办公。高拱对徐阶说：“公元老，常直可矣。不才与李（春芳）、郭（朴）两公愿日轮一人，诣阁中习故事。”李春芳虽早入阁，但对徐阶向来十分恭谨，“侧行伛偻若属吏”。郭朴与高拱同时新入阁，且都由徐阶荐举，似应对阶更为谦卑。拱却言直如此，徐阶“拂然不乐”。高拱与郭朴又同为河南乡曲，“两人相与欢甚”，徐阶知后也不悦，因此芥蒂渐结。未几，吏科给事中胡应嘉奏劾高拱。先是高拱因年过半百膝下无子焦虑万分，遂将家移至西华门附近，直庐时常偷偷回家与妻妾团圆。一次听说世宗病情危急，高拱急忙把自己直庐内的书籍、器物等尽行取出。胡应嘉因此奏劾：“拱辅政初，即以直庐为隘，移家西安门外，夤夜潜归”，“皇上违和，正臣子吁天请代之时，而拱乃为归计，此何心也”。高拱大惧，幸世宗病笃，未加深责。但高拱以胡应嘉为徐阶乡人，其奏劾又是徐阶拟旨报世宗的，故疑胡应嘉受徐阶指使，增添了对徐阶的不满和怨恨。